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高特佳研究 | KRAS抑制剂新药研发:破除“癌中之王”的魔咒

来源: 高特佳投资 发布时间:2021-04-07 19:25:31

2020年10月5日,安进公布候选新药AMG-510 II期临床研究的积极结果,该研究评估了AMG-510在126名KRAS G12c突变型晚期非小细胞肺癌患者中的疗效,本项临床的主要终点ORR(客观缓解率)及缓解持续时间(DoR)等疗效指标令人鼓舞。12月9日,安进宣布FDA已授予其该产品突破性疗法认定,用于治疗局部晚期或转移性携带KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者,有望于2022年左右正式上市。

2020年10月13日,加科思药业向港交所提交上市申请,其针对KRAS突变肿瘤开展了多项研究,管线中进展最快的为两款SHP2抑制剂,正在中美两地针对多种实体瘤开展I/IIa期临床试验,在全球进度领先。12月21日,加科思正式登陆港交所,截止目前较发行价上涨达到50%,市值超过160亿港币。

2020年10月25日,Mirati Therapeutics公布了其KRAS G12c抑制剂MRTX849的最新临床试验结果,其中包括潜在注册性2期临床试验的数据。试验结果显示,在治疗接受过化疗和一种PD-1/PD-L1抑制剂疗法的晚期非小细胞肺癌患者时,MRTX-849作为单药疗法,达到45%的确认客观缓解率(ORR)和96%的疾病控制率(DCR)。同时在稍后召开的投资者电话会议中,Mirati表示,计划在2021年下半年向FDA递交新药申请。

KRAS抑制剂:破除“不可成药”魔咒


超20%的恶性肿瘤伴有KRAS突变,被称为“最坏的”癌基因


RAS是人类肿瘤中突变概率最高的基因家族之一,驱动了人类近三分之一恶性肿瘤的发生与发展。RAS基因家族的三个成员KRAS、HRAS、NRAS是编码高度同源的RAS小G蛋白。

虽然RAS基因还有HRAS、NRAS两个成员,但后来的科研进展大多集中到了KRAS身上,因为它占到了人体内全部RAS突变的86%,而且对癌症的促进作用也最强。


图1:KRAS

KRAS不仅是RAS家族中的最强者,就算放到所有癌症相关的基因当中,它的促癌作用也排名前列。比如是号称“癌中之王”,5年生存率只有8%的胰腺导管腺癌(PDAC),85-90%的PDAC都和KRAS突变有着密切的关系。

而在非小细胞肺癌中,约有15-25%的患者存在KRAS突变,其中肺腺癌的突变比例相对更高,约为32%;而结直肠癌的KRAS突变阳性比例也达到了41%。此外在胆管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、膀胱癌当中,也有5-25%的患者存在KRAS突变。把全部癌症加在一起统计的话,约有22%的患者能检出KRAS突变,相当于全球每年新发近340万例KRAS突变阳性的癌症,这几乎是每年全世界新发的肺癌病例的两倍左右。

表1:RAS基因家族致癌百分比情况

抑制RAS蛋白活性,能起到非常好的抗肿瘤作用
KRAS基因参与了控制基因转录的激酶信号传导路径,从而调节细胞的生长和分化。KRAS与三磷酸鸟苷(GTP)结合呈激活状态,之后GTP被KRAS蛋白裂解为二磷酸鸟苷(GDP),KRAS再与GDP结合呈关闭状态。

图2:KRAS相关信号通路

KRAS在失活与激活状态的转换受到两种因子的调节:一个是鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF),可催化KRAS与GTP的结合,促进KRAS的激活。另一个是GTP酶激活蛋白(GAP),可使与KRAS结合的GTP水解成为GDP,进而抑制KRAS的活性。

KRAS可被上游的生长因子或酪氨酸激酶(如EGFR)短暂活化,活化后的KRAS可以激活下游通路,常见的有控制细胞生成的PI3K-AKT-mTOR信号通路,以及控制细胞增殖的RAS-RAF-MEK-ERK信号通路,这条通路属于众多信号通路中的一条,这也给众多靶点联用奠定了生物学基础。

MAPK信号通路(RAS-RAF-MEK-ERK)控制了包括增殖、分化、存活和血管生成在内的几个关键细胞活动。在许多癌症中,如黑色素瘤、结直肠癌、肺癌和甲状腺癌中都出现了异常的蛋白质激活。因此抑制RAS蛋白活性,能起到非常好的抗肿瘤作用。

KRAS抑制剂:破除“不可成药”的魔咒
由于KRAS蛋白在肿瘤学中的重要性,自从四十年前发现KRAS肿瘤基因以来,科学家们投入了大量精力来寻找作用于这个有价值的靶点的药物。但是,由于RAS缺乏与小分子抑制剂结合的位点,该领域在此前三十年的药物发现工作中并未取得显著的成果。因此,虽然RAS虽与众多癌症密切相关,但依然被认为是一个”不可成药“的药物靶点也就不奇怪了。

各种小分子的靶向药物,都是要结合到突变基因编码的蛋白上,让这种蛋白的功能减弱甚至完全停止,从而起到抑制癌细胞分裂和增殖的抗癌效果。要想实现这一点,靶向药物所针对的蛋白,就至少得有让药物结合的位点才行。

但KRAS蛋白的结构,用科学家的话来说就是“像一个网球”,找不到这样的结合位点,这就让药物研发完全无从下手。直到2013年,才有研究找到了KRAS突变,准确地说是KRAS G12c突变所编码蛋白的第一个弱点——

即使在癌细胞当中,KRAS蛋白也不是24小时都在工作的,它也会通过结合GTP、GDP两种分子,在激活和失活两种状态之间切换。由于KRAS和GTP的关系“非常亲密”,直接抑制结合GTP,处于激活状态的KRAS蛋白是非常困难的。但当KRAS G12c蛋白和GDP结合,处于失活状态时,就暴露了一个药物可以结合的位点,如果趁着这个机会使用靶向药,就有希望把KRAS蛋白锁死在“失活状态”,从而阻断依赖该蛋白的信号通路和癌细胞生存能力。

基于这种思路开发的KRAS靶向药物,在最近几年开始纷纷进入临床试验阶段,并且报告了不少非常喜人的初步疗效数据。

全球KRAS抑制剂研发格局

AMG-510
KRAS靶向药目前的领跑者,AMG-510是第一个公布KRAS G12c效果的抑制剂。

2019年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,公布了AMG-510治疗肺癌和结直肠癌患者的第一项临床试验数据:接受AMG-510治疗的10名非小细胞肺癌(NSCLC)患者,有5名达到了客观缓解,其中1名甚至达到了完全缓解。

而10名患者中还有4名治疗后病情稳定,只有1名患者出现疾病进展,这意味着AMG-510的疾病控制率达到了90%。随后在世界肺癌大会(WCLC)上公布的进一步数据显示,AMG-510治疗的患者扩大到23例时,疗效也基本保持不变。

2020年9月20日,AMG-510(Sotorasib)1期临床试验结果在ESMO正式公布,论文也同期发表于《新英格兰医学杂志》。该项临床共计纳入了129例患者(其中59例NSCLC、42例为结直肠癌和28例其他肿瘤)被纳入了剂量递增和剂量扩展队列,每日960mg剂量被确定为扩展队列的剂量。在NSCLC患者亚组(经过平均3线系统治疗后肿瘤进展)中,主要指标ORR为32.2%,DCR(疾病控制率)达88.1%;mPFS(中位无进展生存期)为6.3个月。

表2:AMG-510 1期临床试验结果

MRTX-849
目前的另一个主要参与者是Mirati Therapeutics,研究药物为MRTX-849。

在AACR-NCI-EORTC会议上,Mirati展示了其在KRAS G12c突变晚期实体瘤患者中进行的I/II期试验的首批数据。该试验入组了17例患者,并且仍在探究最大耐受剂量。接受最高剂量MRTX-849给药的NSCLC和CRC患者均显示部分缓解或疾病稳定。在所有剂量水平下,6例NSCLC患者中有3例部分缓解,4例CRC患者中有1例部分缓解。

2020年10月25日,Mirati Therapeutics在第32届国际分子靶标与癌症治疗学研讨会上发表两项MRTX-849的最新临床数据,也介绍了其KRAS G12d抑制剂MRTX-1133的最新动态。

MRTX-849单药治疗携带KRAS G12c突变的晚期/转移性非小细胞肺癌:ORR达45%,疾病控制率96%,表现极为亮眼。

表3:MRTX-849 I/II期临床试验结果

ARS-3248
2013年2月份,Araxes 公司(wellspring公司的子公司)与 JanssenBiotech达成独家协议,共同开发first in class的癌症药物,是最早涉足KRAS新突变位点的公司之一。这几年先后报道出ARS-853和ARS-1620化合物。

ARS-853化合物虽表现出较好的细胞活力,但药代动力学性质较差,不适于进行动物体内模型的药效评估。ARS-1620属于不同于喹唑啉的结构,相关临床前研究于2018年1月份发表在cell杂志上。ARS-1620对KRAS G12c具有高效性和选择性,可实现快速和持续的体内靶标占据以诱导肿瘤消退。该研究提供了体内证据,揭示ARS-1620代表新一代KRAS G12c特异性抑制剂,具有很大的治疗潜力。

但2020年5月份, Wellspring公司宣布FDA已批准ARS-3248的IND申请。Janssen对该化合物的临床开发负全部责任,且于7月26日在clinicaltrials登记JNJ-74699157(ARS-3248)开展临床I期试验(NCT04006301),选择KRAS G12c阳性晚期实体瘤患者入组,研究期限为4年。

BI-1701963
2019年10月,BI宣布其首个泛KRAS抑制剂BI-1701963进入临床开发阶段。

BI-1701963靶向的是SOS1蛋白,该蛋白可促进KRAS的激活。临床前研究表明,这种高度特异性的SOS1抑制剂可降低细胞和动物模型中KRAS-GTP水平和MAPK信号。所有的早期迹象均表明,BI-1701963对KRAS激活突变有广泛的抑制作用。不论AMG-510还是MRTX-849都是只作用于KRAS G12c基因突变,而除了KRAS G12c外,还有许多KRAS基因突变会促进肿瘤的生长,其中包括KRAS-G12d、KRAS-G12v等。

不过,BI已发现,SOS1抑制剂单药治疗效果并不突出,只能让肿瘤“停滞”,而不能杀伤肿瘤。为了获得肿瘤细胞杀死活性,他们必须将BI-1701963与MEK抑制剂(trametinib)联合使用。公司期望,这种联合策略可提高疗效,并潜在的延缓适应性耐药的出现。

图5:BI-1701963抑制机制

数据显示,全球目前在研的KRAS抑制剂多达几十种,除了之前提到的已经进入临床阶段的产品外,还有近30种处于临床前开发阶段或药物发现阶段。

目前,正在开发的新型KRAS G12c抑制剂还包括Eli Lilly公司的LY-3499446,Pfizer四氢喹唑啉衍生物(US20190248767A1)和AstraZeneca的四环化合物(WO 2019110751A1)等等。三者中进展最快的是LY-3499446,其临床一期实验(NCT 04165031)目前已在澳洲和美国展开。在这项研究中,LY-3499446将作为单一疗法并与其他药物如西妥昔单抗联用对晚期实体瘤(包括NSCLC和CRC)的治疗进行评估。

可以说,经过数十年的探索,KRAS抑制剂的开发即将迎来爆发期。

其他治疗策略和技术

SHP2抑制剂:有望成为下一个杀手锏
SHP2是一种由长久以来被视为致癌基因的PTPN11编码的蛋白酪氨酸磷酸酶。SHP2充当癌细胞生存及生长的重要调节因子。SHP2主要通过将胞内信号从多个上游受体酪氨酸激酶(RTK)传导至RAS,激活RAS/RAF/MEK/ERK信号通路(RAS信号通路),从而调节癌细胞的生存及增殖。SHP2亦为PD-(L)1通路下游及肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的重要效应物。作为RAS信号通路中的关键信号转导节点,SHP2促进癌细胞增殖,并在对靶向疗法产生耐药性中发挥重要作用。SHP2抑制作为单药疗法可能对具有特定改变的癌种有效。

科学研究表明,基于KRAS抑制剂和SHP2抑制剂的互补作用机制,它们的组合可增强抗肿瘤活性。Mirati和诺华已经合作评估KRAS G12c抑制剂和SHP2抑制剂的组合。预计SHP2抑制剂和KRAS抑制剂的联合疗法将成为SHP2抑制剂疗法的一种未来趋势。

此外,加科思亦计划在联合试验中利用自身产品SHP2和KRAS抑制剂。根据加科思的内部数据和公开发布数据,KRAS抑制剂可单独触发适应性耐药机制。KRAS抑制剂与RAS信号通路的其他下游抑制剂(如MEK抑制剂)联用会触发替代通路(如PI3K/mTOR)的激活,最终引致适应性耐药。临床前研究已表明,SHP2抑制剂(KRAS的上游)有望成为KRAS抑制剂克服适应性耐药的理想组合搭档。

图6:SHP2结构及激活过程

MAPK通路其他靶点抑制剂
RAS是 MAPK信号通路中最重要的蛋白,上下游的靶点是最有潜力的联合用药选择。

A.RAF抑制剂:针对BRAF-V600和MEK的激酶抑制剂被批准用于BRAF-V600 突变的转移性黑素瘤,但未用于RAS突变的肿瘤。临床批准的BRAF-V600抑制剂,如维莫非尼和达拉菲尼,可以有效抑制RAF单体,但不能用于RAS突变肿瘤。

B.MEK抑制剂:目前,临床上有三种靶向MEK的变构激酶抑制剂被批准用于BRAF- V600 突变黑素瘤的治疗:考比替尼、曲美替尼和binimetinib。MEK抑制剂作为RAS突变肿瘤单方治疗的临床试验没有发现任何改善,没有一种MEK抑制剂被临床批准用于治疗RAS突变肿瘤。MEK抑制剂与RAF抑制剂一样,在RAS突变肿瘤中诱导通路反馈回路,导致对这些肿瘤的疗效相对中等。

C.ERK抑制剂:ERK是级联反应中的重要激酶,抑制ERK可直接减少致癌转录输出,为耐MEK或RAF抑制的肿瘤提供有价值的治疗选择。ERK抑制剂的临床开发滞后于MEK、BRAF单体和pan-RAF抑制剂的开发。此外,ERK抑制剂治疗RAS突变肿瘤的早期临床试验基本上不成功。

与免疫检查点抑制剂联用
将等位基因特异性RAS抑制剂或MAPK通路抑制剂与免疫疗法联合治疗可提高RAS突变肿瘤对免疫治疗的应答,一项I期临床试验正在评估抗PD1抗体spartalizumab与SHP2抑制剂TNO155的联合作用。

Protac技术
近期,蛋白水解靶向嵌合体(Proteolysis-TargetingChimeras,PROTACs)作为一种新的有前景的药物类型受到KRAS研发人员关注。这一结构看起来像哑铃一样的嵌合体,可一端与靶蛋白结合,另一端与E3泛素连接酶结合,进而标记、识别并降解靶蛋白。7月8日发表在ACS CentralScience上的一项研究中,PROTACs技术先驱CraigM.Crews教授带领的研究小组首次报道了内源性KRAS G12c降解剂LC-2的开发。研究显示,LC-2可快速、持续地降解纯合和杂合突变细胞系中的KRAS G12c,导致MAPK信号传导受到抑制,表明PROTACs介导的降解是衰减癌细胞中致癌KRAS水平和下游信号的一种可行策略。这一喜人结果让我们看到KRAS研发的新路径、新希望。

图7:PROTACs发挥作用机制

RNA干扰疗法
在小鼠模型中系统性递送含有KRAS靶向小干扰RNA (siRNA)的纳米颗粒表明,这些可能是靶向KRAS的有效方法,而且可能是突变特异性的。

与肿瘤疫苗联用
一种治疗RAS突变肿瘤的免疫治疗方法是使用已知的RAS突变肿瘤抗原通过免疫接种诱发T细胞反应。其中一种方法是在皮内注射来自突变RAS蛋白的多肽,并结合粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。这种刺激激活树突细胞并触发T细胞对突变的pepetides的反应。在用突变型RAS特异性疫苗Targovax TG-01治疗PDAC患者的I/II期临床试验中,患者的免疫反应增强,总生存率提高。第二代疫苗TG-02已被用于治疗CRC患者,但结果尚未发表。

KRAS突变从发现到药物研发的历程已有四十多年,“不可成药”的靶点终于有所突破,这为全球众多患者带来福音。为解决临床需求,同时因众多癌种中KRAS突变的高比例,众多研发公司启动了该靶点的研发,布局自己的KRAS抑制剂研发管线。目前,虽然AMG510暂时领先,但尾随其后的候选化合物众多、各显神通,临床前阶段就已布局不同的研发策略,从开始的单药使用到与各种大分子、小分子药物联用,从自主研发到合作开发。国内方面,除了加科思在全球进度领先之外,其他公司基本都位于临床前的早期阶段。相信未来1至2年,随着更多的KRAS抑制剂浮出水面,谁会摘得头冠,值得我们拭目以待。

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